在嬰幼兒眼病中，是性質(zhì)最嚴重、危害性最大的一種惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，對視力和生命有嚴重的威脅和危害。發(fā)生于視網(wǎng)膜核層，具有家族遺傳傾向，多發(fā)生于5歲以下，可單眼、雙眼先后或同時罹患，本病易發(fā)生顱內(nèi)及遠處轉(zhuǎn)移，常危及患兒生命，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是提高治愈率、降低死亡率的關(guān)鍵。下面我們一起來看看視網(wǎng)膜母細胞瘤原因有哪些？

視網(wǎng)膜母細胞瘤原因：

一、發(fā)病原因

確切病因不明。6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例。其中25%為遺傳突變，余為體細胞突變。亦有人認為與病毒感染因素有關(guān)。遺傳學類型及Rb基因的定位：90%的視網(wǎng)膜母細胞瘤（包括單眼和雙眼病例）表現(xiàn)為散發(fā)發(fā)病，10%的病例為家族性發(fā)病。視網(wǎng)膜母細胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類，其發(fā)生有3種情況

①約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母**細胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。這類患者發(fā)病早，約85%為雙眼發(fā)病，有多個病灶，易發(fā)生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發(fā)病，其原因可能是視網(wǎng)膜母細胞瘤基因外顯不全。一般公認本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤、有家族史的單眼視網(wǎng)膜母細胞瘤或多病灶的單眼視網(wǎng)膜母細胞瘤歸入遺傳型。

②約60%的病例屬于非遺傳型，其發(fā)病系患者視網(wǎng)膜母細胞發(fā)生突變所致，不遺傳，發(fā)病較遲，多為單眼發(fā)病，單個病灶，不易發(fā)生第2惡性腫瘤。

③少數(shù)遺傳型病例（約5%）有體細胞染色體畸變。主要表現(xiàn)為周圍血淋巴細胞中存在13號染色體長臂中間缺失。

不同的病例缺失節(jié)段長短不同，但均累及13號染色體長臂1區(qū)4帶（13q14），經(jīng)高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節(jié)段為13q14.2。這類患者除視網(wǎng)膜母細胞瘤外，依其染色體缺失節(jié)段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。主要表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲滯，還可出現(xiàn)小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。

二、發(fā)病機制

1.Rb基因突變

Rb基因是人類發(fā)現(xiàn)的第1個腫瘤抑制基因，Rb基因的發(fā)現(xiàn)被公認為人類腫瘤學研究、細胞周期研究的一個重要里程碑。Rb基因定位于13q14，全長約 180kb，共27個外顯子，轉(zhuǎn)錄成1條長4.7kb的mRNA，編碼具有928個氨基酸殘基的Rb蛋白。大約80%的視網(wǎng)膜母細胞瘤可發(fā)現(xiàn)Rb基因突變，主要有4種類型：無功能（null）突變、閱讀框架內(nèi)（in frame）突變、啟動子突變（點突變和甲基化）和LOH。閱讀框架內(nèi)突變的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突變的檢測主要靠Southern雜交，目前主要用定量PCR及直接DNA測序。通過對比患者腫瘤及外周血白細胞的Rb基因突變狀態(tài)可以較準確的預測該視網(wǎng)膜母細胞瘤是否會遺傳。Rb基因突變也被發(fā)現(xiàn)廣泛地存在于其他多種惡性腫瘤中。

2.Rb蛋白及Rb通路

Rb蛋白目前被認為是人體所有組織細胞生長、發(fā)育、癌變的主要調(diào)控者，它抑制細胞生長、癌變，促進發(fā)育及分化。Rb蛋白定位在細胞核，分子量約為 110kDa。人體所有組織均可表達Rb蛋白，但在不同的發(fā)育階段表達特征也不同。大多數(shù)視網(wǎng)膜母細胞瘤以及多種其他惡性腫瘤中Rb蛋白表達缺失或降低。 Rb蛋白有多個結(jié)構(gòu)域，最重要的是A/B結(jié)合袋（pocket）。通過A/B結(jié)合袋Rb蛋白可和多種蛋白質(zhì)結(jié)合，如病毒癌基因蛋白（SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳頭狀病毒E7蛋白）、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白結(jié)合而失活可能是乳頭狀病毒致癌（如人類宮頸癌）的發(fā)病機制。Rb蛋白通過和 E2F蛋白結(jié)合來抑制多種和細胞周期進程有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制細胞周期的進程。

人體細胞尚有2個結(jié)構(gòu)及功能與Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它們共同組成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白結(jié)合功能受其磷酸化狀態(tài)的影響，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白質(zhì)結(jié)合。其磷酸化狀態(tài)由細胞周期素和細胞周期相關(guān)的蛋白激酶（cyclin dependent kinase，CDK）決定；CDK的活性又由蛋白激酶抑酶（cyclin dependent kinase inhibitor，CKI）控制，主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等；CKI的活性又由各種細胞內(nèi)或細胞外的信號控制（如創(chuàng)傷、缺血等）。這樣由細胞信號、CKI、CDK和細胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、細胞周期相關(guān)基因共同組成了一個將細胞信號逐級傳遞給細胞周期相關(guān)基因的調(diào)節(jié)通路，即Rb通路。目前已證實人類所有腫瘤均存在Rb通路的異常。

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責任編輯:張小付