長(zhǎng)期控制藥物

1．ICS：

ICS是哮喘長(zhǎng)期控制的首選藥物，可有效控制哮喘癥狀、改善生命質(zhì)量、改善肺功能、減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性、減少哮喘發(fā)作、降低哮喘死亡率。但現(xiàn)有研究表明ICS并不能根治哮喘。ICS通常需要長(zhǎng)期、規(guī)范使用才能達(dá)到良好的控制作用，一般在用藥1～2周后癥狀和肺功能有所改善，氣道高反應(yīng)性的改善可能需要數(shù)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的治療。每日規(guī)律使用ICS治療學(xué)齡兒童哮喘的臨床療效優(yōu)于間歇性使用或按需使用ICS。長(zhǎng)期規(guī)律使用ICS對(duì)間歇性、病毒誘發(fā)性喘息可能部分有效。有研究顯示，在哮喘患兒病毒性上呼吸道感染早期給予高劑量ICS可減少口服激素的需要；哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(API)陽(yáng)性、反復(fù)喘息的學(xué)齡前兒童在呼吸道疾病早期給予短期高劑量(預(yù)干預(yù))ICS可取得與長(zhǎng)期低劑量ICS吸入相似的效果。但必須注意反復(fù)高劑量ICS吸入的潛在不良反應(yīng)。

主要藥物有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松，表1為不同ICS的兒童每日劑量的換算。每日吸入100～200 μg布地奈德或其他等效ICS可使大多數(shù)患兒的哮喘得到控制。少數(shù)患兒可能需每日400 μg或更高劑量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘,大多數(shù)<6歲患兒每日吸入400 μg布地奈德或其他等效ICS已接近最大治療效能。ICS的局部不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適和口腔念珠菌感染。通過(guò)吸藥后清水漱口、加用儲(chǔ)霧罐或選用干粉吸入劑等方法減少其發(fā)生率。某些在肺內(nèi)活化的前體藥物(如倍氯米松)可減少口咽部沉積導(dǎo)致的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期研究未顯示低劑量ICS治療對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育、骨質(zhì)代謝、下丘腦－垂體－腎上腺軸有明顯的抑制作用。表2中<6歲兒童ICS每日低劑量，是指現(xiàn)有研究中未發(fā)現(xiàn)與臨床不良反應(yīng)相關(guān)的劑量，即相對(duì)安全劑量。

2．白三烯調(diào)節(jié)劑：

白三烯調(diào)節(jié)劑可分為白三烯受體拮抗劑(孟魯司特、扎魯司特)和白三烯合成酶(5－脂氧化酶)抑制劑。白三烯調(diào)節(jié)劑是一類(lèi)非激素類(lèi)抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣。目前應(yīng)用于兒童臨床的主要為白三烯受體拮抗劑(LTRA)孟魯司特，可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無(wú)法應(yīng)用或不愿使用ICS，或伴變應(yīng)性鼻炎的患兒。LTRA可單獨(dú)或與ICS聯(lián)合應(yīng)用于不同嚴(yán)重度哮喘的治療，但單獨(dú)應(yīng)用的療效不如ICS。LTRA可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管痙攣。與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)哮喘，可以減少糖皮質(zhì)激素的劑量，并提高ICS的療效。LTRA對(duì)<6歲兒童持續(xù)性喘息、反復(fù)病毒誘發(fā)性喘息及間歇性喘息部分有效，并可降低氣道高反應(yīng)性。有證據(jù)表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以減少學(xué)齡前間歇性哮喘患兒的病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作，并可能降低后續(xù)醫(yī)療需求。該藥耐受性好，副作用少，服用方便。目前臨床常用的制劑為孟魯司特片：≥15歲，10 mg，每日1次；6～14歲，5 mg，每日1次；2～5歲，4 mg，每日1次。孟魯司特顆粒劑(4 mg)可用于1歲以上兒童。

3．長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑(LABA)：

主要包括沙美特羅(Salmeterol)和福莫特羅(Formoterol)。LABA目前主要用于經(jīng)中等劑量ICS仍無(wú)法完全控制的≥6歲兒童哮喘的聯(lián)合控制治療。由于福莫特羅起效迅速，也可以按需用于急性哮喘發(fā)作的治療。ICS與LABA聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于(或優(yōu)于)加倍ICS劑量時(shí)的療效，并可增加患兒的依從性、減少較大劑量ICS的不良反應(yīng)，尤其適用于中重度哮喘患兒的長(zhǎng)期治療。鑒于臨床有效性和安全性的考慮，不應(yīng)單獨(dú)使用LABA。目前有限的資料顯示了<6歲兒童使用LABA的安全性與有效性。

4．茶堿：

茶堿與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于中重度哮喘的長(zhǎng)期控制，可有助于哮喘控制、減少激素劑量。但茶堿的療效不如低劑量ICS，而且副作用較多，如厭食、惡心、嘔吐、頭痛及輕度中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、心血管反應(yīng)(心律失常、血壓下降)。也可出現(xiàn)發(fā)熱、肝病、心力衰竭。過(guò)量時(shí)可引起抽搐、昏迷甚至死亡。茶堿清除率個(gè)體差異很大，如每日用藥劑量超過(guò)10 mg/(kg·d)，建議測(cè)定血藥濃度，有效的控制治療血藥濃度為55～110 μmol/L(5～10 μg/ml)。最好用緩釋(或控釋)茶堿，以維持晝夜的穩(wěn)定血液濃度。合并用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、甲氰咪胍及喹諾酮藥時(shí)會(huì)增加其不良反應(yīng)，與酮替芬合用時(shí)可以增加清除率，縮短其半衰期，應(yīng)盡量避免同時(shí)使用或調(diào)整用量?？紤]到茶堿的有效性和毒副作用，目前一般不推薦用于兒童哮喘的長(zhǎng)期控制治療。

5．長(zhǎng)效口服β2受體激動(dòng)劑：

包括沙丁胺醇控釋片、特布他林控釋片、鹽酸丙卡特羅(Procaterol hydrochloride)、班布特羅(Bambuterol)等?？擅黠@減輕哮喘的夜間癥狀。但由于其潛在的心血管刺激、焦慮、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)，一般不主張長(zhǎng)期使用。口服β2受體激動(dòng)劑對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管痙攣幾乎無(wú)預(yù)防作用。鹽酸丙卡特羅：口服15～30 min起效，維持8～10 h，還具有一定抗過(guò)敏作用。<6歲：1.25 μg/kg，每日1～2次；≥6歲：25 μg或5 ml，每12小時(shí)1次。班布特羅是特布他林的前體藥物，口服吸收后經(jīng)血漿膽堿酯酶水解、氧化，逐步代謝為活性物質(zhì)特布他林，口服作用持久，半衰期約13 h，有片劑及糖漿，適用于2歲以上兒童。2～5歲：5 mg或5 ml；6～12歲：10 mg或10 ml，每日1次，睡前服用。

6．全身用糖皮質(zhì)激素：

長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素(指超過(guò)2周)僅適用于重癥未控制的哮喘患兒，尤其是糖皮質(zhì)激素依賴(lài)型哮喘。為減少其不良反應(yīng)，可采用隔日清晨頓服。但因長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素副作用大，尤其是正在生長(zhǎng)發(fā)育的兒童，應(yīng)選擇最低有效劑量，并盡量避免長(zhǎng)期使用。

7．抗IgE抗體(Omalizumab)：

對(duì)IgE介導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘具有較好的效果。但由于價(jià)格昂貴，僅適用于血清IgE明顯升高、高劑量吸入糖皮質(zhì)激素和LABA無(wú)法控制的≥6歲重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患兒。(作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組 《中華兒科雜志》編輯委員會(huì))

責(zé)任編輯:李雪